Хумани лекови
Процедуре GCP инспекције
Селекција клиничког испитивања за регулаторни GCP надзор
Агенција за лекове бира клиничка испитивања за надзор на основу процене ризика. Ова процена разматра низ различитих ризика, нпр. ризици својствени дизајну испитивања, ризик самог испитиваног медицинског производа, степен регрутације испитаника, пријава безбедносних информација, укључење више вендора или специфичних за потребе студије, укључујући и претходне резултате надзора итд.
Надзор може бити рутински или под окидачем (triggered), на пример, пријављена озбиљна одступања, кршења, примљеним или недостајућим безбедносним извештајима или другим извештајима и/или информацијама добијеним од других (нпр. других органа или узбуњивача).
Сва клиничка испитивања су регулисана истом регулативом, а Агенција за лекове не прави разлику између клиничких испитивања које иницирају истраживачи (investigator-initiated) или академских клиничких испитивања или испитивања које је покренула компанија.
Обавештење о надзору
Агенција за лекове обично обавештава 2 до 4 недеље о планираном надзору, али надзор се, такође, може десити ненајављено или у врло кратком року у зависности од узрока или обима надзора. Обавештење о надзору се даје у писаној форми спонзору и главном истраживачу (путем мејла).
У писму обавештења се детаљно наводи време и место надзора, планирани обилазак објекта у којем ће се спроводити надзор и садржи прелиминарни план надзора по данима. Обавештење садржи и списак документације и података које Агенција треба да добије или да се омогући приступ пре надзора.
Koje strane podležu nadzoru?
Агенција врши надзор појединачних клиничких испитивања, а у појединим случајевима и системски надзор који покрива више клиничких испитивања у којима би надзор имао посебан фокус, нпр. мониторинг, руковање пријављивањем нежељених реакција, или слично. Или више центара где се спроводи исти протокол.
Под надзором могу бити сви који обављају активности у једном клиничком испитивању, нпр. истраживач, спонзор, вендор, болничка апотека, лабораторија или вендор компјутеризованих система.
Надзор се може спровести пре, током или после спровођења клиничког испитивања, укључујући и део прегледа захтева за добијање дозволе за стављање у промет или као део праћења издате дозволе за лек.
Дешавања током регулаторног надзора
Надзор се обично одвија у трајању од три до пет дана, али понекад и дуже, нпр. у случају надзора великих компанија или клиничких испитивања или системских надзора.
Уобичајено је да је једна особа задужена за један надзор ( у посебним случајевима може бити и две особе од којих је једна водећа особа у надзору). Понекад се може десити да буде присутна особа која пролазе обуку. Такође, од појединих стручњака Агенције се може тражити да помогну током надзора ако је потребно. Они ће бити у пратњи особе задужене за надзор и, такође, могу постављати питања и приступити документима и подацима и давати улазне податке за извештаје о надзору (експерти из инструменталне лабораторије, ИТ сектора, Националног центра за вигиланцу или Сектора за клиничка испитивања).
Током надзора, задужена особа ће на лицу места проверити да ли се клиничко испитивање спроводи у складу са датим одобрењем, одобреним протоколом испитивања, важећом локалном регулативом и Смерницом Добре Клиничке Праксе (GCP).
Надзор обично почиње уводним састанком када се представља сврха и правни основ надзора и упознавање са странама које су у надзору. Током овог састанка, особа задужена за надзор ће, такође, описати методе, процедуре и референце за надзор који је потребно спровести.
Надзор обично обухвата интервјуе, преглед просторија и објеката и преглед података и документације било на папиру или у електронском формату.
Уобичајене области које се покривају током надзора су (листа није коначна):
- Организација и особље
- Контрола квалитета
- Споразуми/уговори
- Документација о испитивању
- Просторије и опрема
- Регулаторна одобрења
- Испитивани лек и остали лекови у клиничком испитивању
- Рандомизација/одслепљивање
- Мониторинг
- Руковање нежељеним догађајима, реакцијама
- Бележење података и рапортирање
- Регрутовање и третман испитаника,
- Руковање подацима,
- Архивирање,
- ТМФ
Надзор се завршава завршним састанком на којем Агенција излаже своја запажања. Ова запажања су прелиминарна и служе као основа за извештај о изведеном надзору. Запажања не морају нужно довести до одступања у извештају о надзору, али се могу појавити као коментари у извештају.
У изузетним околностима, надзор се може извршити у целини или делимично путем видео конференције(remote надзор).
Процедуре после GCP инспекције
Follow-up GCP надзора
Након добијања извештаја из надзора, од стране или страна над којима је извршен надзор биће затражено да поднесу план корективних и превентивних мера (CAPA) у вези са одступањима која су класификована као велика или критична, укључујући и информације о вероватном узроку одступања и роковима за спровођење корективних и превентивних мера (за налазе типа Minor није потребно подносити одговоре осим ако то није назначено у извештају; за део извештаја који подразумева Оbservations није потребно подносити одговоре). Наравно, то не треба да спречава спонзора да поднесе образложења уколико жели.
CAPA извештај би требало да се достави у року од 60 календарских дана, али може да се затражи и раније уколико је било тежих одступања. Рок за достављање CAPA извештаја биће саопштен уз извештај из надзора.
Особа која је била задужена за надзор испред Агенције прегледа CAPA план и процењују да ли се може прихватити. Ако се план прихвати, надзор се затвара, а follow-up се може проверити у неком будућем надзору. Ако особа задужена за надзор не прихвати CAPA план, комуникација ће се наставити док се не постигне прихватљив план.
Обустављање или забрана клиничког испитивања лека
Према важећем Закону о лековима (члан 90, 91) Агенција може да предложи надлежном министарству да обустави или забрани спровођење клиничког испитивања лека, ако се у року из става 1. овог члана не отклоне неправилности, ако утврди да се провођење клиничког испитивања лека не врши у складу са овим законом, прописима донетим за спровођење овог закона, протоколом клиничког испитивања, Смерницама Добре клиничке праксе. Надлежно министарство обуставља или забрањује спровођење клиничког испитивања лека из става 2. овог члана на основу извршеног инспекцијског надзора у складу са законом.
Надлежно министарство може да обустави или забрани спровођење клиничког испитивања лека за које је издала дозволу за спровођење клиничког испитивања лека у Републици Србији, ако је то у интересу заштите здравља испитаника, односно ако је то у интересу науке и друштва у целини, на основу предлога Агенције или по службеној дужности.
Надлежно министарство обуставља или забрањује спровођење клиничког испитивања лека из става 1.овог члана на основу извршеног инспекцијског надзора у складу са законом.Ако Агенција на основу извршене контроле утврди да започето клиничко испитивање лека није
неопходно хитно обуставити ради заштите здравља испитаника, односно интереса науке и друштва у целини, дужна је да од спонзора или главног истраживача тражи додатне податке о спровођењу клиничког испитивања.
Спонзор или главни истраживач дужан је да у року од 8 дана од дана када су затражени подаци, Агенцији достави све тражене податке, на основу којих Агенција обавештава спонзора, главног истраживача и Етички одбор о предложеним мерама, у складу са овим законом
Извештај из надзора
Када Aгенција заврши GCP надзор, припрема извештај о спроведеном надзору за стране и ентитете који су проверавани, а који су одговорни за клиничко испитивање (спонзор) или представника спонзора.
Извештаји о GCP надзору биће припремљени као један извештај по сваком надзору за стране које су учествовале у надзору (уколико је рађен надзор два центра за један протокол онда се израђују два засебна извештаја, за сваки центар по један).
Садржај извештаја зависи од прегледаног места и узрока и обима надзора. У њему ће бити наведено време и место надзора као и учесници који су присуствовали надзору. Извештај описује запажања и резимира одступања од важеће регулативе, упутстава, протокола испитивања, смернице или сопствених процедура.
Оцењивање налаза у надзору
Одступања у извештајима о надзору су класификована као „критична”, „велика” или „мања” (Critical, Major, Minor)у складу са класификацијом која се користи у надзорима/инспекцијама које се обављају у Европској агенцији.
Одступања ће бити класификована на основу специфичних околности током појединачног надзора и биће процењена у односу на ризик који одступања представљају по безбедност и интегритет испитаника и квалитет података. То значи да се наизглед идентична одступања могу различито класификовати од надзора до надзора. Непосредна процена тежине одступања се огледа у закључку извештаја и свакој накнадној кореспонденцији датој у додатним појашњењима.
Critical (објашњење шире него што је наведено у извештајима)
а) Тамо где постоје докази да је дошло до значајног и неоправданог одступања од важећих регулаторних захтева са доказима да:
- права, безбедност или добробит испитаника или су били или имају значајан потенцијал да буду угрожени, и/или
- подаци клиничког испитивања су непоуздани и/или
- постоји низ великих неусаглашености (дефинисаних у (д) и (е)) у областима одговорности, што указује на неуспех систематског обезбеђења квалитета и/или
б) Када је предузета неодговарајућа, недовољна или неблаговремена корективна радња у вези са претходно пријављеним већим неусаглашеностима (дефинисано у (д) и (е))
Major (објашњење шире него што је наведено у извештајима)
д) некритичан налаз када постоје докази да је дошло до значајног и неоправданог одступања од применљивих регулаторних захтева који се можда није развио у критично питање, али може имати потенцијал да то учини уколико се не реши, и/или
е) тамо где постоје докази да су се у оквиру једне области одговорности десила бројна одступања од применљивих регулаторних захтева и/или утврђене GCP смернице, што указује на неуспех систематског обезбеђења квалитета.
Остало:
ф) Ако постоје докази да је дошло до одступања од применљивих регулаторних захтева и/или утврђене GCP смернице и/или процедуралних захтева и/или добре клиничке праксе, али није ни критично ни значајно (Critical, Major).
Пре слања контролисаним странама, извештаји о надзору подлежу контроли квалитета (peer review).