Хумани лекови

Добра клиничка пракса (GCP контрола)

Добра клиничка пракса у клиничком испитивању (GCP) представља међународни етички и научни стандард квалитета за:

планирање
спровођење
евидентирање
извештавање

испитивања која подразумевају учешће људских испитаника.

Пристанак

Информисани пристанак

Образац информисаног пристанка је најважнији документ у клиничком испитивању. Он представља карту за улазак пацијента у клиничко испитивање и његовим потписивањем пацијент постаје испитаник (субјект) клиничког испитивања.

Појам везан за информисани пристанак у клиничком испитивању не подразумева само добијање потписа пацијента, већ подразумева да је то концепт који се назива процесом добијања информисаног пристанка. Та обавеза је додељена одговарајућој особи у Листи обавеза и одговорности (Delegation Log) од стране главног истраживача и то мора да буде у складу са локалном регулативом (у неким случајевима локална регулатива прописује ко сме да обавља процес добијања информисаног пристанка). Особа која прибавља пристанак од пацијента мора да уложи одређено време како би пацијенту приближила информације о клиничком испитивању, упознала га са свим ризицима и користима као и обавезама и правима која има у клиничком испитивању. Особа која прибавља пристанак не сме ни на који начин да утиче на пацијента и његову слободну вољу да учествује у испитивању. Такође, спонзор никако не сме да ради исте ствари тј. ,,условљава„ пацијента за улазак у студију реченицама које се налазе у тескту Информисани пристанак.

Потребно је испратити све смернице као и ставове локалне регулативе уколико се ради о прибављању пристанка код вулнерабилних популација.

Процес добијања информисаног пристанка мора бити описан у извештају са скриниг визите или на другим визитама ако је потписивана нова верзија пристанка током трајања испитивања. Он је тема и свих уводних састанака одита и инспекција истрживачког тима у центру испитивања.

Ниједна процедура не сме бити спроведена пре добијања писане сагласности пацијента осим ако то није другачије написано у протоколу који је одобрио Етички одбор (у неким земљама и Агенција).

У контексту ове теме, предност једног центра који се бави клиничким испитивањима, јесте постојање сопствене процедуре (СОП) за процес добијања информисаног пристанка.

Добијање пристанка пацијента у студијама са траумом/ургентна стања

Посебна пажња се поклања пацијентима који би могли да се квалификују за протоколе везане за ургентна, трауматизована стања. Ту се баш и не може применити уобичајени концепт који се примењује у клиничким испитивањима када је стандардни процес добијања Информисаног пристанка у питању.

Уколико није другачије прописано локалном регулативом, примењује се параграф 30 Хелсиншке декларације као и тачка 4.8.5 или 4.8.9 GCP смернице. Наравно, спонзор то мора да испрати описом у протоколу који мора бити одобрен од Етичког одбора (у неким земљама и Агенције). Било би пожељно да спонзор има и стандардну оперативну процедуру за напред наведено.

Испод се налази параграф 30 из Хелсиншке декларације.

30. Research involving subjects who are physically or mentaly incapable of giving consent, for exampla, unconscious patients, may be done only if the physical or mental condition that prevents giving informed consentfrom the legally autorised representative. If no such representative is avaiiable and if the research cannot be delayed, the study may proceed without informed consent provided that the specific reasons for involving subjects with a condition that renders them unable to give informed consent have been stated in the research protocol and the study has been approved by a research ethics committee. Consent to remain in the research must be obtained as soon as possible from the subject or a legally authorised representative.

Да ли могу неке студијске процедуре да се раде и пре добијанја пристанка пацијента?

Може, процедуре које се спроводе током скрининга морају бити описане у протоколу и оне се не смеју спроводити уколико није потписан Информисани пристанак. Тада се током скрининга могу користити процедуре из стандардне медицинске праксе и резултати појединих медицинских налаза- то мора бити назначено у протоколу који је одобрен.

Листа скрининга (Screening Log)

Листа скринига (Screening Log) треба да садржи уписане све пацијенте који су процењени за укључење. Многи спонзори воде евиденцију након што је пацијент потписао информисани пристанак, али се то сматра кашњењем. Одбијање учешћа је веома важан разлог да се пацијент не укључи у студију, јер указује на иницијалну спремност пацијента да учествује, а које није уписано у Листу скрининга може се сматрати налазом (или ако су инструкције да једино они пацијенти који су потписали Информисани пристанак могу бити уписани у Screeining Log).

Поновни скрининг (Reskrining)

Поновни скрининг се у главном одбија, осим ако у протоколу није наведено под којим условима (параметрима) је дозвољен као и у којим временским оквирима.Не може се процес имплементирати ретроспективно. Нпр. проблем са рескринингом може бити када имате два различита мерења/вредности и онда се бира оно које највише одговара центру или спонзору. Ово се зове избор података (selecting data) и то обично није добра идеја.
Уколико се рескрининг ради мимо навода у протоколу онда је то веома слично систему дозвола за улазак пацијената у студију без задовољавања критеријума подобности (waiver).
Када је дозвољен рескрининг, он мора бити у протоколу прецизно дефинисан. Опис рескрининга објашњен на другим документима није прихватљив (Note to File, Administrative Letters to Study Sites, Newsletters…).
Уколико се у протоколу не помиње рескрининг и ако се он ипак изврши онда је то кршење прописа у спровођењу студије – степен девијације ће зависити од врсте параметара који је поновно урађен.
Када спонзор „бира“ који ће податак узети (selecting data) онда такав податак припада значајном налазу.

Разлике пре-скрининга и скрининга

„Пре-скрининг“ је термин који се користи за описивање активности пре добијања информисаног пристанка (пре уписа), да би се утврдила почетна подобност и интересовање за студију. Претходни скрининг се може обавити телефоном, лично и не укључује никакве истраживачке процедуре.

„Скрининг“ је термин који се користи за описивање активности које се обављају након добијаља сагласности како би се осигурало да су учесници квалификовани за студију. Активности скрининга укључују интеракцију или интервенцију са потенцијалним учесницима ради утврђивања даље подобности која иначе не би била обављена да није студија у питању.

Протокол девијације и ЕО

Протокол девијације (ПД) представљају одступања од протокола током извођења студијских процедура. У сваком клиничком испитивању се дешавају ПД, које је потребно, када буду уочене/детектоване, пријавити, одредити о каквим ПД се ради, одредити њихову значајност, водити листу регистрованих ПД и сл.
Одређене ПД је потребно пријавити спонзору, ЕО, Агенцији у складу са важећом локалном регулативом, указати студијском тиму грешку, ретренирати тим.
Потенцијална ПД се може у изузетним случајевима појавити као појава за коју се зна да ће се десити, али о томе треба да буде обавештен ЕО који т одобрава или не и након писане одлуке ЕО спонзор и центар могу приступити таквом процесу (GCP Р2 4.5.2)

Трансфер

Трансфер лека са центра на центар

Према Анексу 13 GMP смернице није дозвољено пребацивати испитивани лек са једног центра на други у складу са тим, ту праксу треба избегавати. У реалном животу могу постојати ситуацје када се то мора извести- за то спонзор мора да поштује GMP, GCP смерницу, став локалне регулативе. Сва потребна документација за трансфер лека треба да буде обрађена и фајлирана у центру испитивања.

Испитивани лек се може пребацити са једног центра на други, али је потребно уверити се да је сва документациона логистика ту и да спонзор поседује процедуру за обављање те активности.

Трансфер испитаника у клиничком испитивању једног центра на други

Са тачке гледишта GCP ништа не спречава спонзора да уради трансфер, али одређене ствари морају бити испоштоване. Пре свега, оба центра морају бити део исте студије. Било би веома корисно када би се документација испитаника са првог центра могла наћи у другом центру, било директно или преко првог истраживача, затим комплетна копија свих изворних података добијених у студији до тачке преноса другом истраживачу. Све то би другом истраживачу дало потпуну слику претходног лечења испитаника. Такође, важно је да се залихе лекова правилно збрину. Наравно, очекује се и комплетна документација о трансферу у одговарајућој болничкој медицинској документацији. Од испитаника треба затражити да потпише поновно информисани пристанак, у којем се наводе подаци новог центра и новог главног истраживача.

Обавезни логови испитаника у клиничком испитивању

У једном клиничком ситраживању према GCP смерници потребно је обезбедити одговарајуће листе у којима се налазе подаци испитаника. То су Screening Log, Enrollment Log и Identification Log. Свака листа има своју сврху и у складу са тим потребно је да истраживач и студијски тим има приступ листама. Потребно је водити рачуна где с која листа налази и ко је може поседовати.

Сврха Screening Log- а је да забележи разлог неуспелог скринига (screen failure, SF). Идентификација пацијената у њима мора да остане анонимна (само број пацијената) како би спонзор могао да користи ову листу и информације из ње (разлози СФ) или могуће додатке које тражи протокол.

Enrollment Log има сврху да забележи пацијенте који су укључени у студију тј. оне који су успешно завршили скрининг период.

Identification Log садржи све пацијенте који су примили испитивани лек, дакле садржи све информације и идентификације испитаника. Сврха ове листе је patient safety, ако се нешто деси, да може брзо да се идентификује испитаник који је у ризику. Identification Log не сме да оде са центра.

Понекад у фајловима истраживача у центру испитивања се може наћи комбинација ових листи. Веома је важно да се зна које листе тј. који подаци из којих листи се не могу комбиновати. Потребно је гледати ширу слику и суштину, податке који су уписани у листама. Не може да се комбинује
Screening log и Identification Log је те две листе садже контрадикторне информације када се посматра са становишта поверљивости. Док посматрано са аспекта безбедности пацијента, подаци из Enrollment log-a и Identification log-a се могу комбиновати, али у мери да нема више од два критеријума који ће идентификовати пацијента.

Листа делегираних обавеза и одговорности (Delegation log )

Сврха листе је да идентификује сваког појединца који обавља задатке везане за извођење клиничког испитивања. Задаци који се делегирају могу бити значајни (significant tasks) и рутински (routine tasks). Листа их може обухватити као заједничке задатке (сви на једној листи) или да постоје два сета Delegation Log-a:

делегирање обавеза особама које дају значајан допринос студији и који су под надлежношћу главног истраживача
идентификација другого особља који су инволвирани у студију на други начин, али раде свој рутински посао и нису под надлежношћу главног истраживача (апотека, лабораторија)

Може се поставити питање где повући разлику између тих група делегираних задатака, али ту нема правог одговора. Све зависи од саме студије и логичког размишљања. Правилном реконструкцијом ствари може се уочити да ли особље спроводи значајне процедуре према протоколу и да ли то ради кавлификовано.

Рецимо, лабораторијске процедуре могу бити или не морају бити значајне, међутим зна се да је лабораторијско особље искусно и квалификовано да ради лабораторијске претраге. На другој страни апотека управља лековима и то је њихова обавеза тј. посао. Не можемо делегирати задатке индивидуи која није у нашој надлежности, због тога главни истраживач не може да делегира задатке особљу апотеке или других клиника јер нису под његовом надлежношћу.

сви делегирани чланови тима треба да имају индивидуалне уговоре са спонзором
реконструисати студију и верификовати особе које обављају студијске процедуре, проверити да ли имају искуства и да ли су квалификовани и тренирани за додељене задатке

Температурна екскурзија

Приликом транспорта испитиваног лека од спонзора до центра испитивања могуће је да дође до искакања температуре на којој се транспортује лек. У том случају потребно је да центар испрати ситуацију која је настала- потребно је да одмах обавести спонзора и да приступи по процедури коју је спонзор посебно припремио за овакве ситуације. Све доказе и документа је потребно доставити у фајлу истраживача на центру. Потребно је лек ставити у карантин и не употребљавати га док то спонзор не одобри. Одобрење спонзора треба да стигне у најкраћем могућем року и да буде потписано од стране квалификоване особе (QP) коју је спонзор овластио за то. Уколико верификација спонзора стигне од стране особе која припада логистици спонзора (Supply manager…) онда је потребно да се провери да ли је та особа делегирана од стране QP особе спонзора тј. да ли је овлашћена да издаје такве изјаве тј. да наложи пуштанје лека из карантина.

Документ

Документ очигледних промена

Спонзор треба да дефинише које промене може да уради у бази података без претходног одобрења истраживача, пре почетка студије. Овај документ се обично назива Документ очигледних промена (Document of Self Evident Changes) и формално је део једног од приручника спонзора, обично, плана управљања подацима. Како би истраживач знао до каквих промена може доћи током студије, овај документ треба да буде у фајлу истраживача (Investigator Site File). Након завршетка студије, све очигледне промене које су се десиле на сваком центру морају се дати одговарајућем истраживачу, потписати и одобрити од стране истраживача.

Горе наведени документ је реткост у клиничким испитивањима и потписује га главни истраживач. Уколико га потпише, он је одговоран за све промене које се уносе у eCRF, у току или на крају студије и то од стране спонзора (потписан документ даје могућност спонзору да сам мења већ унешене податке у eCRF). Истраживачи морају бити свесни чињенице да морају бити упућени у садржину документа и значајем последица које он доноси.

Писмо потврде пријема Брошуре за истраживача

Писмо потврде потписано од стране главног истраживача се користи у студијама како би спонзор имао потврду да је истраживач примио физички Брошуру за истраживача (IB), и у чек листама одитора и инспектора као доказ да су испоручене безбедносне информације истраживачу и он својим потписом гарантује да зна садржај IB.

Истраживач има право да има све релевантне безбедносне информације о испитиваном производу како би могао да уради сопствену процену користи од ризика и посебно да тражи нежељене ефекте код својих испитаника. Спонзор је стога одговоран да истраживачу пружи све релевантне информације. Ове информације најчешће долазе у облику IB-a, али и као безбедности извештаји (SUSAR) који се могу сматрати додатком IB-у.

Током одита или инспекције потврђује се да је истраживач блеговремено примио релевантне информације, било да су то IB, безбедносни извештаји или друге релевантне информације. Ово се све прати ради безбедности испитаника у одређеном центру испитивања. GCP смерница говори о томе у тачкама 8.2.1 и 8.3.1, али и у 5.16.2 и 8.3.18 као и, у целом одељку 7. Верификација примљене IB може се обавити на више начина- електронским путем, потписом на IB, потврдом о пријему. Није битно како је документовано, важније је да су безбедносне информације достављене истраживачима благовремено.

Изворна документација и електронска тест листа (Source documents (SD) i eCRF)

Када се студија спроводи у земљама где није енглески матерњи језик (који се иначе користи у документима осим ICF-a или документима намењеним испитаницима), потпуно је погрешно имати став да source documentation (SD) треба да буде на енглеском (дешава се да неки представници спонзора то траже). Подаци у eCRF-у морају бити исти као у SD, али не идентични по језику који се користи. Захтевати од центра да SD буде на енглеском језику је потпуно погрешно и ирелевантно, с обзиром да SD (medical records) су ту због бенефита испитаника (пацијента), а не због студије и спонзора.
SD једног пацијента улази у његову здравствену, медицинску историју и представља комплетан “здравствени картон” испитаника као осврт на третман лекара у било ком тренутку и остаје у тој земљи. Уколико има података у SD који не захтевају унос података у eCRF онда их треба једноставно прескочити као сваки радни документ.

Спонзорима треба да буде јасно ко је ко или шта је битније у једној клиничкој студији- да треба да се осврне на трећи принцип ICH Declaration of Helsinki – „The rights, safety, and well-being of the trial subjects are the most important considerations and should prevail over interests of science and society.”