Хумани лекови

Клиничка испитивања која подлежу US регулативи

Upotreba obrasca FDA 1572 za klinička ispitivanja u RS

Skraćenice

FDA – Food and Drug Administration
CFR – Code of Federal Regulations
GCP – Good Clinical Practice
IND – Investigational New Drugs
IRB – Institutional Review Board

Prilikom sprovodjenja kliničkih ispitivanja u Srbiji, izmedju ostalog, potrebno je postaviti pitanje
u vezi obaveza glavnog istraživača – da li istraživači moraju da potpišu obrazac 1572 i da li je to
u skladu sa lokalnom regulativom, da se u RS sprovodi kliničko ispitivanje prema propisima
Sjedinjenih Američkih Država (SAD), a sve u sklopu istraživanja novih lekova (IND)?
Odgovor je jednostavan – ne, istraživač u RS ne može da ispuni uslove koji su navedeni u
obrascu 1572. Kliničko ispitivanje koje se sprovodi u centrima u RS ne može se sprovoditi ni po
kojem zakonu jedne strane zemlje. Ispitivanje mora biti sprovedeno u skladu sa nacionalnim
zakonodavstvom koje je navedeno u Zakonu o lekovima i sledstvenim podzakonskim aktima:

Uobičajeni nalaz tokom nadzora multinacionalnih/multicentričnih kliničkih ispitivanja američkih
sponzora ili sponzora koji sprovode kliničko ispitivanje u skladu sa propisima SAD su FDA 1572
obrasci koje potpisuju istraživači. Obrazac FDA 1572 je ukorenjen u zakonu SAD pod nazivom
Title 21 Code of Federal Regulations (CRF) 312.53 (c) “Responsibilities of Sponsors and
Investigators: Selecting Investigators and monitors i taj obrazac treba da potpiše istraživač ako
se sprovodi kliničko ispitivanje kao tzv. IND studija.
U odeljku 9. obrasca FDA 1572 pod nazivom „Obaveze“, potpisivanjem obrasca istraživač
pristaje da ispuni sledeće uslove (ali ne ograničavajući se na):

  • Title 21 CFR Part 50 (obtaining informed consent)
  • Title 21 CFR Part 56 (ensuring that an IRB that complies with the requirements of 21
    CFR Part 56 will be responsible for review and approval)
  • Title 21 Part 312 (compliance with all other requirements regarding the obligations of
    clinical investigators and all other pertinent requirements)
  • Title 21 CFR 312.62 (maintaining adequate and accurate records, making these records
    available for inspections in accordance with 21 CFR 312.68)
  • Title 21 CFR 312.64 (reporting of adverse experiences that occur in the course of the
    investigation)

Ispod se nalazi slika teksta u celini u sekciji 9 obrasca 1572 (druga strana).

Gore navedeni propisi su propisi SAD koji ne važe u RS.

U skladu sa FDA smernicom 21 CFR 312.120, sponzor ima mogućnost da uključi centre koje
nisu obuhvaćeni obimom propisa za IND studije kao takozvane non-IND centre. Tako će zahtevi
SAD u vezi sa sprovodjenjem kliničkih ispitivanja biti ispunjeni kada kliničko ispitivanje bude
sprovedeno u skladu sa medjunarodnim etičkim standardima i standardima kvaliteta koji su
implementirani u obavezujuće lokalne zahteve. U tom slučaju potpisivanje obrasca FDA 1572
nije potrebno.

Pitanje je sada kako postupiti kada se na centru nadje potpisani obrazac FDA 1572 i/ili kako
odgovoriti na relevantna pitanja u vezi sa zakonitošću.

Klinička ispitivanja koja se podnose Američkoj Upravi za hranu i lekove (FDA) na odobrenje za
stavljanje lekova u promet moraju biti u skladu sa propisima IND koji se nalaze u Title 21 CFR
312. Uskladjenost sa njime se može postići:

  • Sprovodjenjem kliničkog ispitivanja kao IND ili
  • kao non-IND („non-IND strane kliničke studije”) ili
  • kao kombinacija istraživačkih centara u SAD kao IND i centara van SAD koji nisu pod
    IND aplikacijom (non-IND lokacije), šta god je najprikladnije.

Ako sponzor odluči da podnese jedan protokol za IND studiju i sprovede ispitivanje za sva mesta
ispitivanja pod oznakom IND, onda sponzor i svi istraživači moraju da ispune sve zahteve IND
studije.

Međutim, moguće je podneti zahtev za izuzeće od FDA zahteva (waiver) kada istraživač zna da
se ne može obavezati na sve zahteve iz obrasca FDA 1572. Pre početka studije sponzor treba da
podnese zahtev za izuzeće od IND-a (waiver) u skladu sa kojim će ispitivanje biti sprovedeno.
Ako waiver bude odobren, sponzor treba da zatraži od istraživača da u centru, u ISF-u, fajlira
kopiju pisma kojim se odobrava izuzeće tj. dati waiver. Ako se u waiver-u ne navodi od čega se
odustalo, onda treba priložiti kopiju zahteva za izuzeće.

Ako je preporuka jedne zemlje da ne treba potpisivati obrasce FDA 1572, FDA treba da
očekuje da takvi centri rade kao non-IND centri ili ispitivanje koje se sprovedi kao
ispitivanje koje je non-IND.

Ako sponzor odluči da sprovede kliničko ispitivanje bez IND i van SAD, onda ispitivanje mora
biti sprovedeno u skladu sa regulativom 21 CFR 312.120 – Foreign clinical studies not conduc
ted under an IND (Guidance for Industry and FDA Staff FDA Acceptance of Foreign Clinical
Studies Not Conducted Under an IND Frequently Asked Questions ) – https://www.fda.gov/media/83209/download

Ako sponzor odluči da sprovede multinacionalno kliničko ispitivanje, sa nekim centrima van
SAD, onda sponzor može izabrati da nema centara van SAD pod aplikacijom IND.

Sponzor može podneti jedan protokol FDA koji jasno definiše i opisuje i IND i non-IND centre.
Istraživači u centrima koje nisu IND ne moraju da potpišu obrazac FDA 1572. Medjutim,
sponzor mora osigurati da su centri koji nisu IND u skladu sa 21 CFR 312.120, „ Foreign clinical
studies not conducted under an IND“ koji zahteva da ispitivanje bude sprovedeno u skladu sa
dobrom kliničkom praksom (GCP) i da je FDA u mogućnosti da potvrdi podatke iz ispitivanja na
licu mesta u inspekcijama, ako FDA smatra da je potrebno.

Sponzor može da podnese jedan protokol za centre kao IND (centri u SAD i neki strani centri) i
poseban protokol za strane centre koji nisu pod IND definicijom. Obrazac FDA 1572 se ne
primenjuje na centre koji nisu IND. Ako je namera da se objedine podaci sa američkih i stranih
centara za odobrenje leka za stavljenje na tržište, protokoli bi onda obično bili veoma slični ili
identični. Medjutim, FDA preporučuje da sponzor razgovara o planovima za udruživanje
podataka sa različitih centara sa odgovarajućim FDA sektorom za pregled podataka (FDA review
division) pre početka ispitivanja.

Potpisivanje obrasca FDA 1572 od strane istraživača u RS je neprihvatljivo sa stanovišta lokalne regulative, jer se time daje uverenje sponzoru da će se studija sprovoditi u skladu sa zakonskim odredbama SAD koje su u suprotnosti sa zahtevima nacionalne regulative pa i regulative EU jer RS pripada zemljama Evropskog kontinenta i uskladjuje svoj rad sa EU smernicama.

Zbog toga poželjno je da sponzori uključuju centre u RS kao centre koje nisu IND (non-IND).
Ako je sponzor, medjutim, odlučio da uključi centre u RS kao IND centre onda ugovor o
kliničkom ispitivanju sa istraživačem/zdravstvenom ustanovom treba da sadrži eksplicitnu
odredbu da će nacionalni zakoni generalno imati prednost nad zakonima SAD.

U tom slučaju od sponzora se očekuje da izvrši uporednu analizu koja identifikuje odstupanja
izmedju zahteva lokalne i američke regulative i da pokaže kako se može obezbediti usaglašenost
sa važećim nacionalnim propisima.

Ako je FDA odobrila izuzeće (waiver) na zahtev sponzora, mora se proveriti da li waiver pokriva
sve CFR zahteve američke regulative koji nisu u skladu sa lokalnim zahtevima, kao što su IRB
zahtevi, izveštavanje o bezbednosnim podacima, zaštita podataka, periodi arhiviranja itd.
Sponzor treba da objasni CFR zahteve centrima, a posebno one zahteve koji su u suprotnosti sa
lokalnim zakonskim zahtevima ili su komplementarni sa njima.

Komparativna analiza sponzora i relevantan waiver koji je odobrila FDA moraju biti trajno
priloženi uz obrazac FDA 1572 i arhivirani u glavnom dosijeu ispitivanja (Trial Master File,
TMF) i registratoru istraživača u centru (Investigator Site File, ISF) zajedno sa dokumentima
koji se odnose na pojašnjenja sponzora. Ako se u waiver-u ne navodi od čega se odustalo, onda
treba priložiti kopiju zahteva za izuzeće. Ta dokumenta se moraju dostaviti Agenciji na zahtev.

Nalaz potpisanog obrasca FDA 1572 bez gore navedenih dokumenata predstavlja Major nalaz u
nadzoru za koji je odgovoran sponzor. Klasifikacija nalaza za koje je odgovoran istraživač je na
osnovu okolnosti koje su nastale tokom nadzora.

Posebna napomena:

  • preporuka CRO kompanijama i ostalim predstavnicima sponzora u RS da ovo
    Obaveštenje proslede svojim istraživačima
  • ovo obaveštenje se primenjuje od dana kada je objavljeno na sajtu Agencije – ne važi za
    slučajeve koji su bili pre aprila 2025.